Pipeline di machine learning clinico riproducibile per stimare il rischio renale da esami del sangue ed ematochimici di routine, validazione esterna trans-popolazione su 34.494 adulti (NHANES), apprendimento non supervisionato e analisi longitudinale della mortalità cardiovascolare.
🇮🇹 Versione Italiana · 🇬🇧 English Version
Tesi di Laurea Triennale in Informatica · Università degli Studi di Salerno
Candidato: Francesco Coppola (Mat. 0512119837)
Relatori: Dott.ssa Fabiola De Marco, Dott. Domenico Rossi
Anno Accademico 2026/2027
- In breve
- Punti salienti e contributi della tesi
- Motivazione clinica e posizionamento
- Domande di ricerca
- Dataset e popolazioni analizzate
- Definizione del target e stratificazione KDIGO
- Architettura della pipeline e garanzie anti-leakage
- Metodologia e fasi sperimentali
- Fase A — Modelli primari e interpretabilità clinica (SHAP)
- Fase B — Tecniche di bilanciamento e smascheramento dell'illusione ottica
- Fase C — Sottogruppo diabetico e screening mirato
- Fase D — Diagnostica del tetto informativo (Information Bottleneck) e controlli positivi
- Fase E — Apprendimento non supervisionato e dinamica delle "Soglie AI"
- Fase F — Validazione esterna trans-popolazione su NHANES (34.494 adulti USA)
- Fase G — Significato prognostico: studio longitudinale di mortalità cardiovascolare
- Fase H — Decomposizione fisiologica del target e modello parsimonioso ad acido urico
- Risultati principali e confronto con lo stato dell'arte
- Piattaforma web interattiva e Atlas Scientifico
- Riproducibilità ed esecuzione
- Struttura del repository
- Limiti dichiarati ed etica
- Citazione e licenza
K-Risk risponde a una domanda clinica aperta: è possibile individuare con accuratezza chi presenta marcatori occulti di malattia renale cronica (CKD) basandosi esclusivamente sugli esami del sangue ordinari, senza richiedere esami renali specialistici?
La malattia renale cronica colpisce oltre il 10–14% della popolazione mondiale, ma rimane asintomatica e non diagnosticata in circa il 90% dei casi. Mentre per le persone con diabete lo screening annuale di creatinina sierica ed esame delle urine (rapporto albumina/creatinina, ACR) è raccomandato dalle linee guida internazionali, nella popolazione generale senza diabete lo screening urinario universale non viene prescritto per ragioni di costo, complessità logistica e bassa aderenza. K-Risk costruisce un sistema di triage opportunistico intelligente di primo livello che ottimizza e razionalizza l'invio al laboratorio specialistico.
| Dimensione | Specifica del progetto |
|---|---|
| Popolazione di sviluppo | 5.801 soggetti eleggibili (coorte Jinuo 2012, Li et al., Scientific Data, 2026), età mediana 39 anni, 6% diabete |
| Popolazione di validazione esterna | 34.494 adulti statunitensi (coorte NHANES 2005–2018), multietnica, con dati di follow-up sulla mortalità (CDC NCHS) |
| Input del modello | 74 variabili cliniche di routine (anagrafica, misure antropometriche, pressione arteriosa, emocromo, glicemia, lipidi, enzimi epatici). Nessun esame renale |
| Variabili rigorosamente escluse | Creatinina sierica (SCRE), azotemia (BUN), filtrato glomerulare (GFR), clearance renale, microalbuminuria (UmALB), creatinina urinaria (UCRE), rapporto albumina/creatinina urinario (ACR/UMAUCR) |
| Target clinico primario | Criteri KDIGO 2024: ACR ≥ 30 mg/g oppure eGFR < 60 ml/min/1,73 m² (eGFR ricalcolato con equazione standard CKD-EPI 2021) |
| Prevalenza target | 567 positivi su 5.801 (9,77%): classe minoritaria sbilanciata |
| Architetture esplorate | 5 modelli primari (Logistica penalizzata Elastic Net, SCORED baseline, Random Forest, XGBoost) + oltre 25 architetture avanzate (TabPFN, CatBoost, LightGBM, EBM, Stacking, Reti Neurali MLP) |
| Validazione metodologica | Nested Cross-Validation 5×5 stratificata, pre-processing privo di data leakage, test set (1.451 soggetti) sigillato e aperto una sola volta con protocollo crittografico SHA-256 pre-registrato |
Il progetto non si è limitato ad addestrare classificatori su un singolo dataset, ma ha indagato sperimentalmente la relazione tra machine learning, fisiopatologia renale e processi decisionali clinici. I risultati sono riassunti nei quattro pilastri scientifici illustrati nella figura riepilogativa ufficiale presentata ai relatori:
Un modello sviluppato su una coorte rurale asiatica generalizza direttamente alla popolazione generale adulta statunitense senza alcun riaddestramento.
- Addestrato esclusivamente sui 4.350 soggetti del training set cinese, il modello applicato così com'è (stessi pesi, stessa imputazione, stessa normalizzazione) sui 34.494 adulti statunitensi di NHANES 2005–2018 raggiunge un'AUROC di 0,790.
- A parità di esami delle urine prescritti, individua 410 individui malati in più rispetto alla raccomandazione clinica comunemente utilizzata ("prescrivere l'esame delle urine solo in caso di diabete o ipertensione") (IC 95%: 351–469).
- Il guadagno diagnostico non è un artefatto legato alla massa muscolare (sarcopenia): rimane di +377 casi anche con il target aggiustato per la massa magra.
Rimuovendo le etichette, le formule cliniche e le soglie, l'AI estrae la continuità biologica del danno d'organo.
- In risposta alla domanda formulata dai relatori ("Come ragiona l'AI rispetto al clinico se togliamo i vincoli delle linee guida?"), è stato implementato un approccio puramente non supervisionato (senza target, senza KDIGO, senza esami renali).
- Il punteggio generato dall'AI cresce in modo lineare e continuo con l'albuminuria (+0,092 deviazioni standard per ogni raddoppio di ACR, IC 95%: 0,080–0,104) già al di sotto della soglia clinica convenzionale di 30 mg/g.
- L'algoritmo dimostra che in natura non esiste un "gradino" a 30 mg/g: la soglia clinica è una convenzione operativa, mentre il danno cardio-metabolico sottostante progredisce come un continuum.
Il profilo di rischio individuato dall'AI predice gli esiti clinici duri (hard outcomes) anche nei soggetti formalmente "sani" secondo le linee guida.
- Tra i 28.433 soggetti NHANES classificati come a "basso rischio" (sani) secondo le linee guida KDIGO, ogni deviazione standard in più nel punteggio non supervisionato corrisponde a un incremento del 38% del rischio di morte cardiovascolare (Hazard Ratio 1,38, IC 95%: 1,20–1,58), mantenuto a 1,28 anche dopo aver controllato per l'albuminuria.
- Controllo negativo perfetto: nessuna correlazione spuria con la mortalità per cause accidentali/traumi (HR 1,08, IC 95%: 0,82–1,42), a riprova della specificità biologica del segnale intercettato.
Misura sperimentale dell'intrinseco limite informativo del sangue periferico (Data Ceiling).
- Il target KDIGO unisce due entità fisiologiche profondamente diverse:
- Filtrazione glomerulare ridotta (
eGFR < 60): ha un'impronta sistemica marcata nel sangue. I modelli raggiungono AUROC 0,84–0,86 (coorte di sviluppo) e 0,88–0,91 (NHANES). Il machine learning ha isolato l'acido urico sierico come marcatore principe: aggiunto a un punteggio parsimonioso a 5 variabili, porta l'AUROC su NHANES da 0,886 a 0,914, individuando +235 casi rispetto alle regole standard. - Microalbuminuria precoce isolata (
ACR ≥ 30coneGFR ≥ 60): rappresenta un danno d'organo localizzato a livello endoteliale/podocitario, privo di alterazioni evidenti negli esami del sangue di routine (l'AUROC crolla a 0,67–0,69).
- Filtrazione glomerulare ridotta (
- Questo spiega perché oltre 30 architetture algoritmiche si arrestano tutte attorno a un'AUROC di 0,70–0,74 sul target combinato: non è un limite dei modelli, ma dell'informazione biologica disponibile nel sangue senza esame delle urine. Inserendo l'albumina urinaria (controllo positivo), l'AUROC schizza istantaneamente a 0,933.
La malattia renale cronica (CKD) viene definita e stadificata secondo le linee guida internazionali KDIGO 2024 tramite due parametri complementari:
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR): stima la capacità escretoria renale a partire dalla creatinina sierica (
eGFR < 60 ml/min/1,73 m²indica insufficienza renale, stadi G3a–G5). - Rapporto albumina/creatinina urinaria (ACR): quantifica il danno endoteliale e la permeabilità glomerulare (
ACR ≥ 30 mg/gdefinisce la micro- o macro-albuminuria, stadi A2–A3).
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 1. POPOLAZIONE ASINTOMATICA (Cure Primarie, Checkup Lavorativi) │
│ Nessun sintomo renale. ACR prescritto in <10% dei non diabetici. │
└───────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┘
│
▼
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 2. K-RISK: PRE-SCREENING NON INVASIVO (Questo Progetto) │
│ ML su anagrafica + ematochimici di routine. Zero esami renali. │
│ -> Evita oltre il 43% di test specialistici inutili (DCA). │
└───────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┘
│ Pazienti prioritari ad alto rischio
▼
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 3. LABORATORIO SPECIALISTICO DI 2° LIVELLO (Conferma Diagnostica) │
│ Prescrizione mirata: Creatinina sierica (eGFR) + ACR urinario. │
│ Conferma clinica formale di CKD a 3 mesi (KDIGO 2024). │
└───────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┘
│ Pazienti con diagnosi accertata
▼
┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 4. PROGNOSI E GESTIONE NEFROLOGICA A VALLE (KFRE, Terapia SGLT2i) │
│ Rischio dialisi a 2-5 anni (KFRE). Protezione nefro-cardiovascolare.│
└────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Posizionamento: K-Risk non si sostituisce al nefrologo né al laboratorio, ma agisce a monte come filtro di razionalizzazione per i medici di medicina generale, identificando i pazienti asintomatici che traggono reale beneficio dalla prescrizione degli esami di secondo livello.
L'intero piano sperimentale è stato disegnato per rispondere a sei domande formali pre-registrate:
- D1 (Discriminazione): I modelli basati solo su dati di routine riescono a discriminare i soggetti con danno renale occulto meglio del caso e del benchmark clinico SCORED?
- D2 (Gradiente di gravità): La probabilità predetta dal modello riflette la severità clinica definita dalla matrice KDIGO (rischio basso, moderato, alto, molto alto)?
- D3 (Casi gravi): Fissando una soglia operativa a sensibilità 90%, il modello è in grado di intercettare la quasi totalità dei casi gravi (KDIGO 3 e 4)?
- D4 (Concordanza fasce): Esiste concordanza ordinale tra i livelli di rischio predetti e le categorie KDIGO mediante Cohen's Kappa quadratico?
- D5 (Data Augmentation): Le tecniche di sovracampionamento o generazione sintetica (SMOTE-NC, CTGAN) offrono un reale vantaggio clinico rispetto a una corretta calibrazione probabilistica?
- D6 (Sottogruppo diabetico): Qual è il comportamento del modello nella sottopopolazione con diabete rispetto alla popolazione generale?
- Origine: Studio epidemiologico completo condotto sulla minoranza etnica Jinuo nello Yunnan (Cina), pubblicato su Scientific Data (Nature Publishing Group, 2026).
- Dimensioni: 5.801 soggetti adulti eleggibili (età 18–90 anni, mediana 39 anni; 54,2% donne; 6,05% diabete noto).
- Variabili raccolte: 190 colonne grezze, comprendenti profilo ematochimico completo (emocromo con formula, assetto lipidico, funzionalità epatica ed enzimatica, peptide C, glicemia a digiuno e post-carico), parametri pressori e misure antropometriche.
- Rappresentatività: Coorte asintomatica di popolazione generale con prevalenza di CKD al 9,77% (567 positivi), ideale per simulare un contesto reale di screening ambulatoriale.
- Origine: National Health and Nutrition Examination Survey dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitensi. Sette cicli consecutivi biennali dal 2005 al 2018.
- Dimensioni: 34.494 adulti statunitensi con profilo ematochimico, esami renali e dati antropometrici completi.
- Caratteristiche: Coorte multietnica (Caucasici, Afroamericani, Ispanici, Asiatici), con età mediana di 47 anni e prevalenza di marcatori renali del 14,8%.
- Dati longitudinali di mortalità: Collegamento con il National Death Index (NDI) del CDC fino al 31 dicembre 2019, per un totale di oltre 350.000 persone-anno di osservazione.
Il target primario
La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è calcolata tramite l'equazione CKD-EPI 2021 priva di coefficiente etnico:
| Stadio Filtrazione / Albuminuria | A1: Normale (< 30 mg/g) | A2: Microalbuminuria (30–300 mg/g) | A3: Macroalbuminuria (> 300 mg/g) | Totale eGFR |
|---|---|---|---|---|
| G1: Normale/Elevato (≥ 90) | 2.842 (Basso) | 261 (Moderato - |
32 (Alto - |
3.135 |
| G2: Lievemente ridotto (60–89) | 2.392 (Basso) | 169 (Moderato - |
39 (Alto - |
2.600 |
| G3a: Riduzione lieve-moderata (45–59) | 23 (Moderato - |
14 (Alto - |
12 (Molto Alto - |
49 |
| G3b: Riduzione moderata-severa (30–44) | 2 (Alto - |
4 (Molto Alto - |
6 (Molto Alto - |
12 |
| G4: Riduzione severa (15–29) | 0 | 1 (Molto Alto - |
3 (Molto Alto - |
4 |
| G5: Insufficienza terminale (< 15) | 0 | 0 | 1 (Molto Alto - |
1 |
| Totale Albuminuria | 5.259 | 449 | 93 | 5.801 |
-
Classe negativa (
$y = 0$ , Rischio Basso): 5.234 soggetti (90,23%) -
Classe positiva (
$y = 1$ , Rischio Moderato, Alto, Molto Alto): 567 soggetti (9,77%)
La pipeline è stata ingegnerizzata per eliminare qualsiasi rischio di contaminazione informativa (data leakage):
flowchart TD
RawData["Dataset Grezzo (5.801 soggetti, 190 colonne)"] --> CleanFilter["Filtro Anti-Leakage Tassativo (Esclusione 85 colonne)"]
CleanFilter --> PreSplit["Split Stratificato KDIGO x Diabete (Seed 42)"]
PreSplit -->|75% - 4.350 soggetti| TrainSet["Training Set (Coorte di Sviluppo)"]
PreSplit -->|25% - 1.451 soggetti| TestLockbox["Test Set Sigillato (SHA-256 Lockbox)"]
subgraph NestedCV ["Nested Cross-Validation 5x5 Stratificata"]
direction TB
F_Train["Fold di Addestramento"] --> F_MissForest["MissForest (stimato solo su fold interno)"]
F_MissForest --> F_Scale["Standardizzazione Robusta"]
F_Scale --> F_Optuna["Ricerca Iperparametri Optuna"]
F_Optuna --> F_Model["Fit Modello (LR, RF, XGB)"]
F_Model --> F_Calib["Calibrazione di Platt su OOF interno"]
end
TrainSet --> NestedCV
NestedCV --> OOF_Metrics["Metriche Out-Of-Fold OOF Validate"]
OOF_Metrics --> ProtocolRegistry["Registrazione Protocollo Ufficiale SHA-256"]
ProtocolRegistry --> LockboxUnlock{"Sblocco Autorizzato Test Set (Una Sola Volta)"}
TestLockbox --> LockboxUnlock
LockboxUnlock --> FinalVerification["Valutazione Test Set: Verifica dei 5 Claim a Priori"]
FinalVerification --> ZeroShotNHANES["Validazione Esterna Trans-Popolazione NHANES (34.494 adulti)"]
-
Target leakage diretto (16 variabili):
SCRE,UMAUCR,UmALB,UCRE,GFR,highCr,HighUmALB,DN(il target è funzione diretta di questi valori). -
Esami renali specialistici (2 variabili):
BUN(azotemia),RF(violerebbero il principio di pre-screening non-invasivo). -
Mancanti elevati > 15% o > 50% (27 variabili):
CDSMS,GLU,HPLC,PLCR,ALY(compilate solo per sottopopolazioni rare). -
Codifiche derivate o ridondanti (37 variabili):
Age3Group,BMI4Class,Waist2,IDBIL,GLO(classificazioni a soglie arbitrarie o duplicati lineari). -
Comorbidità con codice 9 "sconosciuto" (15 variabili):
Angina,Arrhythmia,PAD,Hyper16,MI,HF(la ricodifica genera oltre il 15% di valori mancanti artificiali). -
Indici matematicamente instabili (1 variabile):
Homaβ($20 imes ext{FINS} / ( ext{FPG} - 3,5)$ : per glicemie vicine a 3,5 mmol/L esplode asintoticamente verso valori$> 1.000$ ).
Il 38% dei soggetti presenta almeno un dato clinico mancante. Il confronto sistematico tra quattro strategie su 10 fold ha dimostrato la netta superiorità di MissForest (iterative Random Forest out-of-bag):
| Metodo | RMSE Ricostruzione | MAE | PR-AUC downstream | AUROC downstream | Tempo medio |
|---|---|---|---|---|---|
| Mediana | 1,038 ± 0,047 | 0,678 | 0,252 | 0,693 | 1,2 s |
| KNN ( |
0,793 ± 0,057 | 0,505 | 0,259 | 0,695 | 10,7 s |
| MICE (BayesianRidge) | 1,252 ± 0,135 | 0,318 | 0,257 | 0,697 | 70,4 s |
| MissForest (Adottato) | 0,734 ± 0,066 | 0,442 | 0,257 | 0,696 | 305,4 s |
MissForest riduce l'errore quadratico di ricostruzione del 29,3% rispetto alla mediana, preservando le correlazioni non-lineari del profilo metabolico.
Sono stati confrontati 5 modelli con ruoli statistici e clinici complementari in Nested CV 5×5:
- Dummy Classifier: linea di base empirica di prevalenza (AUROC 0,500).
- Logistica SCORED: implementazione dello score clinico validato da Bang et al. (Arch Intern Med, 2007) (AUROC OOF 0,675; Test 0,723).
-
Logistica Penalizzata (Elastic Net): solver SAGA con regolarizzazione
$ell_1/ell_2$ (AUROC OOF 0,697; Test 0,714). - Random Forest: ensemble di 500 alberi decisionali (AUROC OOF 0,703; Test 0,743).
- XGBoost: gradient boosting con regolarizzazione conservativa (AUROC OOF 0,699; Test 0,725).
- Età anagrafica (
Age): predittore primario universale; il decadimento glomerulare fisiologico accelera dopo i 40 anni. - Fosfatasi Alcalina (
ALP): marcatore di turnover scheletrico e disfunzione vascolare; riflette le alterazioni precoci del metabolismo calcio-fosforo tipiche della perdita funzionale renale. - Indice FIB-4 (
FIB4): marker composito di fibrosi epatica; cattura la presenza di sindrome metabolica complessa e disfunzione sistemica del microcircolo. - Peptide C a digiuno e post-carico (
FCP,CP2h): indicatore diretto di riserva e ipersecrezione beta-cellulare; segnala l'iperinsulinemia compensatoria che danneggia il filtro podocitario. - Acido Urico sierico (
SUA): potente pro-infiammatorio endoteliale e marcatore precoce di riduzione del filtrato glomerulare.
Sono state testate sistematicamente 8 strategie di correzione dello sbilanciamento (prevalenza 9,77%):
| Tecnica | Recall a soglia 0,5 (Apparente) | Precisione a 0,5 | Specificità a 0,5 | Casi Gravi KDIGO 3–4 (su 23) | Differenza vs Baseline |
|
|---|---|---|---|---|---|---|
| Nessuna correzione (Baseline) | 0,044 | 0,423 | 0,989 | 21 / 23 | Rif. | Rif. |
| Pesi di classe (Class Weight) | 0,556 | 0,175 | 0,707 | 21 / 23 | 0 | 1,000 (n.s.) |
| Pesi KDIGO (Level Weight) | 0,570 | 0,195 | 0,722 | 21 / 23 | 0 | 1,000 (n.s.) |
| Undersampling casuale | 0,646 | 0,191 | 0,711 | 22 / 23 | +1 | 1,000 (n.s.) |
| Oversampling con rimpiazzo | 0,502 | 0,180 | 0,720 | 21 / 23 | 0 | 1,000 (n.s.) |
| SMOTE-NC (misto) | 0,403 | 0,165 | 0,770 | 23 / 23 | +2 | 1,000 (n.s.) |
| SMOTE-NC condizionato a KDIGO | 0,433 | 0,170 | 0,765 | 23 / 23 | +2 | 1,000 (n.s.) |
| CTGAN (Rete generativa avversaria) | 0,485 | 0,142 | 0,680 | 19 / 23 | -2 | 1,000 (n.s.) |
Smascheramento scientifico: Alla soglia convenzionale di 0,5, SMOTE sembra moltiplicare il recall per 10 (dal 4,4% al 40–64%). Tuttavia, non appena i modelli vengono valutati a parità di falsi allarmi o a parità di sensibilità (90%), nessuna tecnica individua un numero statisticamente superiore di casi gravi (
$p = 1,000$ ). L'aumento di recall a 0,5 era un puro artefatto da traslazione delle probabilità calibrate.
Studio comparativo sui 351 soggetti diabetici della coorte:
- Alla soglia clinica globale del 10%, i modelli di screening intercettano il 97,7% – 100% dei soggetti diabetici.
- Significato clinico: Il machine learning riconosce che il diabete costituisce un moltiplicatore di rischio a priori così elevato da rendere ridondante il triage (il modello suggerisce di fatto "testare tutti"). Ciò convalida le linee guida ADA/KDIGO (che già raccomandano lo screening annuale di routine in tutti i diabetici) e dimostra che il valore aggiunto di K-Risk si concentra nella popolazione non diabetica, dove l'esame renale non viene attualmente eseguito.
Per accertare se l'AUROC di ~0,70–0,74 rappresentasse un limite architetturale o un limite biologico dei dati, sono stati condotti due ordini di esperimenti:
-
Esplorazione algoritmica esaustiva (12 modelli candidati avanzati):
TabPFN (AUROC 0,710), CatBoost (0,695), LightGBM (0,701), Explainable Boosting Machine (0,692), Tri-Ensemble compatto (0,703). Nessun modello ha superato la Random Forest baseline di oltre 0,01 punti (
$p$ -value corretti di Holm tutti pari a 1,000). -
Controllo positivo con albumina urinaria (
UmALB): Inserendo la concentrazione urinaria di albumina tra i predittori, l'AUROC della stessa pipeline sale istantaneamente a 0,933 ($+0,230$ ,$p < 10^{-15}$ ). Ciò certifica che la pipeline estrae perfettamente il segnale quando presente, e che il plateau a 0,74 è determinato dal tetto informativo del sangue periferico.
Per rispondere al quesito dei relatori ("Cosa vede un'intelligenza artificiale se rimuoviamo completamente la guida clinica, le etichette KDIGO e gli esami renali?"), è stato implementato un esperimento di clustering non supervisionato e stima di densità:
- Tre split sperimentali indipendenti:
- Split T (190 feature integrali): include anche le colonne renali. L'algoritmo non supervisionato (k-means / GMM) raggruppa spontaneamente i pazienti secondo la gravità KDIGO con AUROC 0,842, dimostrando che l'architettura clusterizza la fisiopatologia reale.
- Split R (Solo marcatori renali diretti): riproduce esattamente la matrice KDIGO (AUROC 0,991).
- Split E (Solo 74 ematochimici generici, zero renali): genera un punteggio continuo che riflette il decadimento cardio-metabolico sistemico.
Nelle linee guida, l'ACR a 30 mg/g agisce come un interruttore binario. L'analisi condotta sul punteggio AI non supervisionato ha rivelato che:
- La stima di rischio cresce in modo uniforme e significativo di +0,092 deviazioni standard per ogni raddoppio di ACR (IC 95%: 0,080–0,104) interamente all'interno della fascia considerata "normale" (< 30 mg/g).
- Nessuno scalino alla soglia: Non esiste alcuna discontinuità a 30 mg/g. L'AI dimostra empiricamente che il danno microvascolare renale ed endoteliale è un continuum biologico progressivo.
La trasferibilità geografica, etnica ed epidemiologica del modello K-Risk è stata sottoposta a una delle prove più severe nel machine learning clinico: validazione esterna zero-shot trans-continentale.
- Il modello addestrato sui dati cinesi è stato applicato sui 34.494 soggetti della coorte NHANES 2005–2018 senza ricalibrazione o fine-tuning.
- Prestazione discriminante: L'AUROC su NHANES sale a 0,790 (superiore alla coorte di sviluppo, grazie alla maggiore eterogeneità anagrafica e clinica del campione USA).
- Guadagno clinico sul campo: A parità di volume di esami delle urine richiesti, il modello K-Risk intercetta 410 individui malati in più rispetto alla consueta regola empirica di inviare all'esame solo i soggetti ipertesi o diabetici (+410 casi, IC 95%: 351–469).
Poiché l'ACR è il rapporto tra albumina e creatinina urinaria, un aumento dell'ACR potrebbe teoricamente dipendere da un calo della creatinina urinaria (dovuto a ridotta massa muscolare negli anziani) anziché da vera albuminuria renale.
- È stato ricalcolato il target correggendo rigorosamente per l'indice di massa muscolare magra (DEXA e predizione antropometrica).
- Il guadagno diagnostico di K-Risk si è mantenuto a +377 casi confermati, provando inconfutabilmente che il segnale estratto è autentico danno renale e non un artefatto sarcopenico.
Collegando la coorte NHANES con il National Death Index (CDC NCHS), è stata verificata la capacità del modello di predire eventi clinici duri (hard outcomes) a lungo termine (follow-up mediano di 9,2 anni).
-
Predizione nei soggetti formalmente "sani":
Limitando l'analisi ai 28.433 individui classificati a rischio "basso/normale" secondo le linee guida KDIGO, ogni deviazione standard in più del punteggio K-Risk è associata a un incremento del 38% della mortalità per cause cardiovascolari (Hazard Ratio 1,38, IC 95%: 1,20–1,58,
$p < 0,001$ ). -
Indipendenza dall'albuminuria:
Aggiungendo l'ACR come covariata nel modello multivariato, l'HR rimane a 1,28 (
$p = 0,002$ ), dimostrando che il profilo ematochimico coglie un rischio cardiovascolare sistemico che precede e supera l'albuminuria stessa. -
Controllo negativo di specificità biologica:
Valutando la mortalità per cause accidentali e traumi, l'Hazard Ratio è pari a 1,08 (IC 95%: 0,82–1,42,
$p = 0,58$ , perfettamente non significativo). Il modello non predice "la fragilità generica", ma specificamente la patologia vascolare e metabolica.
La scomposizione del target KDIGO nelle sue due componenti biologiche rivela un quadro illuminante:
- Target eGFR ridotto (< 60 ml/min): L'insufficienza di filtrazione altera profondamente il profilo biochimico sierico. I modelli raggiungono un'AUROC di 0,841 nella coorte di sviluppo e 0,886–0,914 su NHANES.
- Il ruolo chiave dell'acido urico (
SUA): L'analisi ha identificato l'acido urico sierico come la variabile a più alta densità informativa per la filtrazione.- Aggiungendo l'acido urico a un modello parsimonioso a sole 5 variabili (età, sesso, diabete, ipertensione, BMI), l'AUROC su NHANES sale da 0,886 a 0,914.
- Questo modello compatto individua 1.076 casi di filtrazione ridotta contro gli 841 della regola classica (+235 casi, IC 95%: 180–294).
- In compiti di puro pre-screening della filtrazione, il modello parsimonioso ad acido urico supera i modelli a 74 feature, evidenziando l'importanza clinica della semplicità e della robustezza all'overfitting.
| Modello | AUROC CV Out-Of-Fold [IC 95%] | AUROC Test Set [IC 95%] | AUROC Validazione Esterna NHANES | Brier Score | Recall Stadi Gravi (KDIGO 3–4 a Sens 90%) | Quota Allerta | Feature Usate |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dummy (Prior prevalenza) | 0,500 [0,500; 0,500] | 0,500 [0,500; 0,500] | 0,500 | 0,088 | 0/71 (0%) | 100% | 0 |
| LR SCORED (Benchmark Bang 2007) | 0,675 [0,648; 0,702] | 0,723 [0,679; 0,767] | 0,751 [0,742; 0,760] | 0,085 | 62/71 (87,3%) | 75,7% | 10 |
| LR Penalizzata (Elastic Net) | 0,697 [0,671; 0,723] | 0,714 [0,669; 0,759] | 0,782 [0,774; 0,790] | 0,083 | 64/71 (90,1%) | 73,1% | 74 |
| Random Forest (Miglior K-Risk) | 0,703 [0,678; 0,729] | 0,743 [0,700; 0,786] | 0,779 [0,771; 0,787] | 0,082 | 65/71 (91,5%) | 70,7% | 74 |
| XGBoost | 0,699 [0,673; 0,725] | 0,725 [0,681; 0,769] | 0,785 [0,777; 0,793] | 0,083 | 65/71 (91,5%) | 72,4% | 74 |
| Tri-Ensemble (Top 21 Annidate) | 0,701 [0,674; 0,728] | 0,738 [0,693; 0,782] | 0,788 [0,780; 0,796] | 0,082 | 65/71 (91,5%) | 71,2% | 21 |
| Punteggio Compatto + Acido Urico | N/A (Target eGFR) | 0,841 (Jinuo) | 0,914 [0,906; 0,922] | 0,042 | +235 casi vs regola | 64,2% | 6 |
| Controllo Positivo (+ UmALB) | 0,933 [0,921; 0,945] | 0,948 [0,934; 0,962] | 0,962 | 0,028 | 71/71 (100%) | 42,1% | 75 |
| Modello di Riferimento | Target Clinico | Esami Renali Richiesti in Input | AUROC Riportata | Ruolo Clinico e Differenze Chiave rispetto a K-Risk |
|---|---|---|---|---|
| K-Risk (Questo Lavoro) | eGFR < 60 O ACR ≥ 30 (Composito KDIGO) | Nessuno (Zero esami renali) | 0,743 (Test) / 0,790 (NHANES) | Triage di 1° livello per asintomatici. Risparmia oltre il 43% di esami inutili; validato su NHANES e per mortalità CV. |
| SCORED (Bang et al. 2007) | eGFR < 60 ml/min/1,73 m² | Dipstick proteinuria (Urine) | 0,723 (Ristimato) / 0,710 (ARIC) | Richiede un esame delle urine tra i predittori. Non applicabile come pre-screening puramente ematologico. |
| MERWACS (Yoo et al. 2026) | Incidenza CKD | Nessuno (Dati di routine) | 0,710 – 0,730 | Limitato a soggetti di età ≥ 50 anni su coorte coreana; privo di analisi formale di Decision Curve Analysis (DCA). |
| Bragg-Gresham et al. (2025) | Albuminuria persistente | Creatinina sierica & eGFR pregresso | 0,752 (NHANES) | Non è uno screening non invasivo: assume la creatinina e l'eGFR pregresso già noti al medico. |
| KFRE (Tangri et al. 2016) | Rischio dialisi a 2–5 anni (ESKD) | eGFR calcolato + ACR urinario | 0,850 – 0,900 | Modello specialistico a valle per nefrologi su pazienti già diagnosticati (stadi 3–5). Non è uno strumento di screening. |
La sola metrica di accuratezza discriminante (AUROC) non riflette il bilancio tra il beneficio clinico di intercettare i veri positivi e il costo economico/psicologico dei falsi allarmi. Tramite la Decision Curve Analysis (Vickers et al., BMJ, 2016):
- Alla soglia decisionale del 7% (il medico accetta circa 13 falsi allarmi pur di non mancare 1 malato reale): K-Risk offre un beneficio clinico netto nettamente superiore sia alla strategia di "testare tutti" che a "non testare nessuno", evitando tra 9 e 13 esami specialistici non necessari ogni 100 soggetti.
- Alla soglia del 10%: K-Risk risparmia tra 25 e 28 esami ogni 100 pazienti mantenendo una sensibilità superiore al 90% sui casi gravi.
- Impatto economico: Su un distretto sanitario di 10.000 assistiti asintomatici, l'impiego del modello consente di evitare tra 2.500 e 4.300 esami delle urine e visite specialistiche improprie, con un risparmio stimato di oltre 75.000–120.000 € a parità di diagnosi tempestive garantite.
In data 22 settembre 2026, il comitato di ricerca ha autorizzato lo sblocco del Test Set sigillato (1.451 soggetti, 142 positivi). Tutti e cinque i claim formulati a priori sono stati confermati o non contraddetti:
- Claim A (Generalizzazione OOF): L'AUROC sul test set è risultata pienamente compatibile con la stima OOF (Random Forest OOF 0,703 $ ightarrow$ Test 0,743; XGBoost OOF 0,699 $ ightarrow$ Test 0,725). NON CONTRADDETTA.
-
Claim B (Nessun beneficio del bilanciamento): Nessuna tecnica di data augmentation ha mostrato superiorità statisticamente significativa sui casi gravi rispetto alla baseline (
$p = 1,000$ ). NON CONTRADDETTA. - Claim C (Copertura diabetici): Alla soglia globale del 10%, il modello ha intercettato il 97,7% – 100% dei soggetti con diabete. CONFERMATA.
- Claim D (Utilità clinica netta): Alle soglie cliniche 7% e 10%, tutti i modelli K-Risk superano entrambe le strategie di default nella curva DCA. CONFERMATA.
- Claim E (Illusione del recall a 0,5): A soglia fissa 0,5 le tecniche di bilanciamento mostrano un recall fino a 14 volte superiore al naturale, rivelatosi nullo a parità di tasso di allerta reale. CONFERMATA.
È stata realizzata una dashboard scientifica interattiva ad alte prestazioni, distribuita pubblicamente tramite GitHub Pages:
🔗 Live Platform: https://kekkocoppola.github.io/K-Risk/
📂 Sorgente locale: docs/index.html, docs/app.js, docs/data.js, docs/app.css
- Navigazione guidata in 10 schede:
00 Scope: razionale clinico, definizioni e posizionamento.01 Coorte: matrice KDIGO, esclusione leakage e benchmark MissForest.02 Fase A: modelli primari, curve ROC/PR vettoriali interattive e valori SHAP.03 Fase B: tabella comparativa bilanciamento e smascheramento dell'illusione.04 Fase D: diagnostica del tetto informativo, TabPFN e controllo positivo.05 Non Sup. & AI: dinamica delle soglie AI continue e split non supervisionati.06 NHANES & Mortalità: validazione esterna USA, sarcopenia e studio longitudinale di sopravvivenza.07 Lockbox & DCA: slider interattivo della soglia clinica, calcolo in tempo reale di test evitati e risparmio economico.08 Atlas Grafici: motore di ricerca e galleria filtrabile ad alta risoluzione con tutti gli 82 grafici scientifici della tesi, ingrandibili a schermo intero con modal lightbox.09 Risultati & Tesi: sintesi esecutiva, tour interattivo guidato e matrici di stato dell'arte.
- Architettura zero-dipendenze: Realizzata in Vanilla JavaScript ES6+, CSS Grid e rendering vettoriale SVG dinamico. Nessun framework pesante, caricamento istantaneo (< 200 ms).
- Internazionalizzazione dinamica (IT / EN): Commutatore di lingua istantaneo con traduzione bilingue completa di tutti i testi, etichette e tabelle.
- Design adattivo: Tema chiaro/scuro conforme alle specifiche neo-grotesque, compatibile con monitor desktop 4K, laptop e dispositivi mobili touch-screen.
L'intero progetto è governato da un'unica configurazione centralizzata (configs/config.yaml), con seed pseudo-casuale fissato tassativamente a 42.
# Clonazione del repository
git clone https://github.com/KekkoCoppola/K-Risk.git
cd K-Risk
# Creazione dell'ambiente virtuale dedicato
python -m venv .venv
# Attivazione dell'ambiente virtuale
source .venv/bin/activate # Linux / macOS
.venv\Scripts\activate # Windows PowerShell
# Installazione delle dipendenze esatte con versioni vincolate
pip install -r requirements-lock.txtTutti i moduli sono richiamabili in sequenza riproducibile:
# Verifica dell'integrità del codice e della pipeline
python -m pytest
# Preprocessing e split stratificato
python -m src.data.split # Genera train e test set stratificati
python -m src.data.imputation # Benchmark comparativo di imputazione
python -m src.data.imputed # Genera la cache dei fold con MissForest
# Modellazione Fase A (Modelli primari in Nested CV)
python -m src.models.phase_a # Addestramento modelli con ottimizzazione Optuna
python -m src.models.evaluation # Valutazione Out-Of-Fold ed estrazione metriche
python -m src.models.interpretation # Calcolo Odds Ratio e valori SHAP
# Modellazione Fase B (Tecniche di bilanciamento)
python -m src.data.augmented # Generazione dataset bilanciati per ciascun fold
python -m src.models.phase_b # Addestramento con pesi, SMOTE-NC e CTGAN
python -m src.models.evaluation_b # Valutazione e test delle illusioni di soglia
# Fasi specialistiche (C, D, Utilità Clinica e Presentazione)
python -m src.models.phase_c # Studio del sottogruppo con diabete mellito
python -m src.models.phase_d --evaluate # Diagnostica tetto informativo e TabPFN
python -m src.models.clinical_utility # Decision Curve Analysis e calcolo economico
python -m src.analytics.presentation_charts # Generazione di tutti i grafici della tesiMetaRisk/
├── .claude/ Configurazioni degli agenti e assistenti di ricerca
├── analisi_impatto/ Approfondimenti metodologici, audit e validazione NHANES
│ ├── 01_audit_dati.md Audit qualitativo sul dataset e verifica distribuzioni
│ ├── 04_esperimenti/ Risultati numerici dettagliati su AI non supervisionata e NHANES
│ ├── decisioni.md Registro cronologico di tutte le scelte scientifiche
│ └── pagina_relatori/ Sintesi esecutiva e documento di restituzione per i relatori
├── analytics/ Tutti gli 82 grafici e tabelle scientifiche prodotte
│ ├── dataset/ Esplorazione descrittiva del dataset e del target clinico
│ ├── split/ Stratificazione train/test e bilanciamento SMD
│ ├── preprocessing/ Mappe delle feature, AUC univariata e benchmark MissForest
│ ├── phase_a/ Metriche OOF, calibrazione e SHAP summary plot
│ ├── phase_b/ Confronto bilanciamento e smascheramento della distorsione di soglia
│ ├── phase_c/ Analisi del sottogruppo con diabete mellito
│ ├── phase_d/ Diagnostica del data ceiling, controlli positivi e modelli avanzati
│ ├── presentation/ Figure riassuntive ad alta definizione per la discussione di tesi
│ ├── quality/ Curve DCA di net benefit e analisi dei costi sanitari
│ ├── soglia_ai/ Grafici su AI non supervisionata, NHANES e mortalità
│ └── test/ Risultati ufficiali dell'esecuzione sul Test Set sigillato
├── configs/
│ └── config.yaml Unica fonte di verità: percorsi, seed 42, soglie e feature groups
├── data/
│ ├── raw/ Dataset originale certificato con hash (CC BY 4.0)
│ ├── processed/ Dataset elaborati derivati (non versionati)
│ └── augmented/ Cache dei campioni bilanciati per ciascun fold
├── docs/ Piattaforma interattiva per GitHub Pages e sorgenti tesi
│ ├── analytics/ Tutti gli 82 grafici sincronizzati per la web platform
│ ├── charts/ Figure vettoriali e composizione di sintesi per i relatori
│ ├── thesis/ Sorgenti completi LaTeX della tesi (main.tex, bib.bib)
│ ├── app.js / app.css Motore interattivo SPA, internazionalizzazione e stili
│ ├── data.js / i18n.js Database scientifico client-side e dizionari bilingue
│ └── index.html Dashboard scientifica K-Risk completa
├── models/ Pesi e checkpoint serializzati dei modelli addestrati
├── papers/ Letteratura scientifica di riferimento (KDIGO 2024, TRIPOD+AI)
├── src/ Codice sorgente Python modulare della pipeline
│ ├── config.py Parser della configurazione globale
│ ├── data/ Moduli di caricamento, preprocessing, split e MissForest
│ ├── models/ Definizione architetture, CV annidata, evaluation e lockbox
│ └── analytics/ Script di generazione automatica di grafici e report
├── tests/ Suite di test unitari e di integrazione (pytest)
├── CITATION.cff Metadati di citazione del software e del lavoro accademico
├── LICENSE Licenza open-source MIT
├── Notepad.md Diario di bordo e cronologia delle decisioni metodologiche
└── valorizzazione_tesi.md Inquadramento di merito scientifico rispetto alla letteratura
In conformità alle linee guida internazionali per la trasparenza nei modelli predittivi in sanità (TRIPOD+AI):
- Dati trasversali e singola misurazione temporale: La definizione formale di malattia renale cronica formulata da KDIGO postula la persistenza delle anomalie per almeno 3 mesi. Avendo a disposizione una singola misurazione temporale per soggetto, il modello stima la presenza di marcatori attuali di danno renale, non una diagnosi cronica definitiva. Non è possibile escludere una lesione renale acuta transitoria (AKI).
- Coorte di derivazione specifica: La coorte primaria proviene da un contesto territoriale specifico dello Yunnan, con una percentuale di soggetti giovani-adulti sani. Sebbene la validazione esterna su NHANES ne abbia confermato l'eccezionale trasportabilità trans-popolazione, l'implementazione nei singoli sistemi sanitari locali richiede una calibrazione preliminare.
- Limite fisiologico intrinseco dell'albuminuria nel sangue: La concentrazione urinaria di albumina riflette un danno micro-endoteliale renale che non si traduce in alterazioni macroscopiche degli esami ematochimici fino a stadi avanzati.
- Dichiarazione d'uso: K-Risk è un progetto di ricerca accademica e metodologica. Non costituisce un dispositivo medico (Medical Device Software ai sensi del Regolamento UE 2017/745), non possiede marcatura CE/FDA e non è destinato a formulare diagnosi autonome né a prescrivere o modificare terapie mediche senza l'intervento diretto e insostituibile di un medico specialista.
Se utilizzi il codice, la metodologia o le evidenze prodotte da questo progetto per tesi, articoli o ricerche scientifiche, ti invitiamo a citare sia questo repository sia la fonte dei dati primari.
@mastersthesis{coppola2027krisk,
author = {Francesco Coppola},
title = {{Profili Clinici e Metabolici per l'Individuazione del Danno Renale Occulto: Modelli di Machine Learning e Stratificazione KDIGO}},
school = {Universit{`a} degli Studi di Salerno, Dipartimento di Informatica},
year = {2027},
month = {marzo},
type = {Tesi di Laurea Triennale in Informatica},
note = {Supervisori: Dott.ssa Fabiola De Marco, Dott. Domenico Rossi. Software repository: https://github.com/KekkoCoppola/K-Risk}
}- Dataset Jinuo: Li, J. et al. A bimodal dataset for diabetes research. Scientific Data 13, 6923 (2026). doi:10.1038/s41597-026-06923-y
- Coorte NHANES: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National Health and Nutrition Examination Survey Data (2005–2018). Hyattsville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, CDC.
- Linee Guida KDIGO: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 105(4S), S117–S314 (2024). doi:10.1016/j.kint.2023.10.018
- Equazione CKD-EPI 2021: Inker, L. A. et al. New Creatinine- and Cystatin C–Based Equations to Estimate GFR without Race. N Engl J Med 385(19), 1737–1749 (2021). doi:10.1056/NEJMoa2102953
- Decision Curve Analysis: Vickers, A. J. et al. Decision curve analysis: a novel method for evaluating prediction models. BMJ 353, i2216 (2016). doi:10.1136/bmj.i2216
- Codice sorgente: Licenza open-source MIT © 2026 Francesco Coppola.
- Dataset grezzo: Licenza Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), di proprietà degli autori originali (Li et al.).
Francesco Coppola
Dipartimento di Informatica · Università degli Studi di Salerno
ORCID: 0009-0009-0758-8226 · GitHub: @KekkoCoppola